《峰客》专访深圳普瑞金首席科学家张继帅博士,走近CAR-T 2.0时代的先行者

医麦客:恭喜普瑞金的药物申报材料在CDE受理(CXSL1800068),医麦客前期文章列举的国内第一批能够拿到CAR-T细胞药物批件的公司,申报材料逐一都完成了递交。后续,我们平台会跟踪报道CAR-T细胞药物在国内的临床试验进展、上市进程和各个公司的产品布局、研发进展。

在此,医麦客传媒旗下《峰客》栏目走进深圳普瑞金,采访了公司首席科学家张继帅博士。

(张继帅博士)

医麦客:张博士,请您介绍下普瑞金公司的研发产品和发展策略。

张继帅博士:谢谢医麦客持续跟踪、关注我们公司!普瑞金公司作为国内CAR-T细胞药物研发的第一梯队,我们清晰定位为国际领先的融合纳米抗体平台的CAR-T细胞药物专业公司。目前所有平台建设、团队建设和发展规划,都围绕发展自主知识产权、做大、做强、做精国内的CAR-T细胞产业进行,我们相信核心技术是仿不来的,也是买不来的。

比如我们此次申报的“靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞注射液”适应症为B细胞急性淋巴细胞白血病,相比已经上市的诺华公司的Kymriah,在设计结构时,更多兼顾了治疗效果和提高安全性,结构方面进行了改动,同时,加入了安全开关。经过开展临床研究证明,治疗效果同Kymriah相当,但安全性显著提高,没有发生2级以上的CRS(细胞因子释放综合征)。

公司当前的CAR-T药物产品主要围绕血液系统的3大肿瘤:白血病、淋巴瘤、骨髓瘤进行,因为血液系统肿瘤目前看是CAR-T的主战场,靶点包括CD7、CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、BAFFR等;实体瘤方面已结合国际最新进展进行深度研发,目前正在和深圳市第二人民医院合作进行靶向EGFR的CAR-T治疗转移性结直肠癌的临床研究,该CAR-T条件性表达IL-12,逆转肿瘤免疫抑制微环境,为世界上唯一的在研同类品种,有望在CAR-T治疗实体瘤方面实现突破。

公司的发展策略为立足国内的国际新型生物药研发平台。中国在CAR-T研发方面具有很大优势和最大市场,具有很多从事生物学专业的人才和生物药研发、生产的专业人才,CDE鼓励细胞药物申报,研制的新的CAR-T药物品种能够很快进行临床研究。立足国内,能够快速将在研品种推向市场。同时,我公司在研品种中具有自主知识产权,临床安全、有效的产品管线,会采取多种方式开展国际合作。通过国际合作,进一步提高产品的工艺水准和产业化能力。

医麦客:我们注意到普瑞金CAR-T药物研发起步较早、软硬件平台都很扎实,那么普瑞金对CAR-T细胞作为药物研发是如何理解的?

张继帅博士:这是一个非常好的问题!正是因为普瑞金较早将CAR-T作为药物研发,所以从科学研究转型至新药研发的涅槃使我们深刻理解“药物“的要义。如果说前两年通过临床研究治疗大量临床案例进行安全性和有效性的探索是中国CAR-T的1.0时代,那么CAR-T作为药物来规范和审批则意味着中国CAR-T2.0时代的开端。普瑞金围绕CAR-T作为药物必须解决知识产权、工艺、质量、安评、CGMP体系等核心环节进行了深入持久的布局和研究。

从知识产权看,普瑞金的载体为自主创新设计。抗体也是自主的纳米抗体。为获取全自主产权抗体,公司投资建立羊驼养殖与抗体免疫研发基地,所购动物均可进行谱系追踪。

CAR-T工艺方面有质粒、慢病毒和CAR-T细胞制备3个环节,包括产量和质量,普瑞金较早实现了真正产业化。我司目前质粒生产采用发酵工艺,提取纯化后达到50mg/L的产量;慢病毒生产方面采用悬浮的无血清包装技术,产量有极大提高,操作更为简便,可以达到100人份以上的产量;CAR-T细胞制备方面,采血为抽取患者外周静脉血,减小了对患者的损伤和经济负担,细胞扩增、培养方面在向封闭工艺方面改进,制剂最终会使用冻存形式。质粒、病毒和CAR-T细胞的质量标准按照CDE的文件要求设置和检测。

我公司的CAR-T制备工艺成本较低,使用50-100ml外周静脉血,制备CAR-T治疗白血病、淋巴瘤,还在6月份刚结束的ASCO上做了壁报展示,也得到许多国外公司和医生的关注。日前,中检院发布正式的《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》,普瑞金为参与提出意见及建议的单位之一。

在安评方面,在国家上海新药安全评价研究中心的见证下,普瑞金与上海益诺思生物技术有限公司签署战略合作协议,共同进行CAR-T系列产品的非临床安全性评价研究,保证了公司产品安评的权威性。

在CGMP体系建设方面,公司对已有的2000多平米净化车间进行了系统改造,并招聘与培训了数十名质量与体系专家进行规范管理,以符合GLP的各项规范。同时公司也着手斥巨资建设总面积超过5000平米的CGMP细胞工厂,新厂建好后将成为华南地区重要的细胞与基因药物生产基地。

面对国内CAR-T细胞药物行业的勃勃生机和极大利好,我们深受鼓舞。但我们不能降低标准,必须坚持CAR-T成为药物必须遵循的科学规律。

医麦客:刚才您提到普瑞金的定位是“国际领先的融合纳米抗体平台的CAR-T细胞药物专业公司”。在刚刚过去的5月26日,贵司主办的“2018首届国际新型抗体药物发展高峰论坛”上,各路专家就纳米抗体这一新型抗体在CAR-T、药物、诊断等方向应用的广阔前景进行了探讨。请介绍一下纳米抗体在CAR-T领域应用的独特优势,普瑞金纳米抗体平台的发展规划。

张继帅博士:纳米抗体在CAR-T上应用的独特优势包括以下几点:

1. 自主知识产权;

2. 无需复杂人源化。原因是纳米抗体分子简单、免疫原性非常低。而且纳米抗体的重链可变区(VHH)与人的同源性高达95%;

3. 亲和力高。纳米抗体本身的结构决定了其CDR3的区域较传统抗体要长;

4. 同等分子量下效用更高。(搭载单链抗体的CAR-T需要依靠两个片段形成的空间结构来结合抗原,而纳米抗体只需要一个片段就可以达到(更好的)效果。反言之,同等效用下分子量更小,对病毒载体要求更低,更易操作;

5. 纳米抗体本身性质更加稳定,不易出现抗体间聚合的情况。CAR-T细胞表面通常有2000甚至上万个CAR基因的表达,如果是普通抗体,很容易出现不同抗体片段间的轻重链发生聚合,从而影响CAR-T细胞上的抗体基因的效用。纳米抗体的序列无此情况;

6. 普通CAR-T细胞通过单链抗体形式(scFv)改造既有抗体后,降低了亲和性;而纳米抗体本来就只有一个重链,可直接利用其天然结构,不需要改造;

普瑞金的纳米抗体技术平台建设整体是走在前面的,之所以在现在发起主办“2018首届国际新型抗体药物发展高峰论坛”也是因为技术和专业资源的积累到了一定程度,我们感觉有义务、有责任搭建一个沟通和交流的平台,能为产业的整体发展做点事情。普瑞金除了将纳米抗体用于CAR-T细胞药物之外,适时也会拓展纳米抗体药物、诊断等多个领域,打造纳米抗体技术产业链。同时普瑞金也愿意开放纳米抗体技术平台,欢迎多种形式的合作共赢。

医麦客:张博士,请简介下您的个人学习和工作经历

张继帅博士:我大学所学专业为临床医学,硕士专业是免疫学,博士专业为遗传学,后面去美国做博士后,在肿瘤基因的功能研究方面做了比较专注的工作。博士后阶段是我知识和思想的转化阶段,从之前的只注重基础研究和知识积累,总感觉有学不完的知识,转变为深刻理解所做工作在临床应用方面的意义。有了创业的想法后加入普瑞金公司,作为首席科学家主导公司的CAR-T药物研发。公司目前已经有5款CAR-T产品、同时进行7个项目的临床研究,后续产品管线丰富。

     

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